Главная » Здоровье » Мировой опыт применения цитрата магния в медицине

Мировой опыт применения цитрата магния в медицине

О.А.Громова 1 , 2 , И.Ю.Торшин И 1 , Т.Р.Гришина 1 , 2

Введение

Современный стиль жизни включающий, как правило, высокие уровни стресса, нерациональная диета и наличие в диете большинства людей искусственных продуктов питания и напитков создали проблему хронического дефицита магния. Упрощенное понимание фармакологии субстанций магния привело к широкомасштабным попыткам применения неорганических форм магния для компенсации дефицита этого элемента. Однако как показали фармакокинетические исследования, неорганические формы магния (оксид, сульфат, хлорид и др.) характеризуются низкой биоусвояемостью и побочными эффектами [1]. Поэтому актуальны исследования терапевтических применений органических форм магния.

Цитрат магния — одна из органических солей, используемых для изготовления современных магний-содержащих препаратов. Так как цитрат является органической и хорошо растворимой формой магния, это в значительной степени обуславливает его высокую биоусвояемость. Однако хорошая растворимость в воде -далеко не единственная особенность цитрата магния, который также характеризуется рядом специфических молекулярных эффектов. Эти эффекты включают участие магния как центрального субстрата цикла Кребса (который даже имеет альтернативное название «цитратный цикл»), взаимодействия с белками-транспортерами дикарбоксилатов и физико-химические особенности самой молекулы цитрата. Следует подчеркнуть, что все метаболиты цитрата — эссенциальные эндогенные молекулы. Практически полная утилизация цитрата (превращение в углекислый газ и воду) делает его идеальным переносчиком магния [2]. В некотором роде, цитрат -идеальная, полностью биодеградирующаяся, «экологически чистая тара» для транспорта магния внутрь клеток, которая к тому же еще служит эффективным топливом.

В настоящей работе нами был проведен систематический анализ литературы по фармакологии и клиническим исследованиям цитрата магния. Анализ показал значительные отличия в фармакокинетике цитрата магния (прежде всего, высокая растворимость и усвояемость), которые в значительной степени определяют спектр его терапевтических и профилактических применений (рис. 1).

Мировой опыт применения цитрата магния в медицине
Рис. 1. Клинические исследования по терапевтическому и профилактическому применению цитрата магния

Анализ литературы по медицинским применениям препаратов цитрата магния указал на существование двух принципиально различных областей применения: терапевтическую/профилактическую и клинико-диагностическую. К последним относится применение высоких однократных доз цитрата магния (в количествах более 10 г) в качестве эффективного и безопасного слабительного при подготовке кишечника к колонографии (12 исследований) и при неотложной помощи (1 исследование). Как видно из рис. 1 почти 75% исследований терапевтического применения цитрата магния относились к терапии и профилактике мочекаменной болезни, компенсации гипокалиемии и гипомагнеземии. В целом, цитрат магния применяется в терапии более 50 лет и используется для профилактики образования почечных камней (25 исследований), при лечении и профилактике гипомагнеземии и гипокалиемии (8), при сосудистых заболеваниях (5) и в акушерстве (4 исследования). Другие медицинские применения цитрата магния (3 исследования) включают нормализацию минеральной плотности костей, лечение синдрома беспокойных ног и бронхиальной астмы.

Далее рассматриваются исследования по применению сверхвысоких доз цитрата магния в качестве безопасного слабительного. Затем рассматриваются особенности фармакокинетики цитрата магния. Наконец, представлен подробный обзор результатов упомянутых выше клинических исследований в терапии.

Цитрат магния в высоких дозах -безопасное слабительное

В больших дозах (10-30 г), цитрат магния действует как осмотическое слабительное и используется при подготовке толстой кишки у взрослых, детей и подростков для прохождения диагностических процедур (колоноскопия или рентгеновское обследование кишечника) или для подготовки к хирургическому вмешательству. Следует отметить, что при использовании высоких доз цитрата магния в качестве слабительного желательно компенсировать потери цинка, неизбежные при использовании любого слабительного. Цинк нормализует физиологический статус тонкой кишки и снижает риск повторной диареи [3].

Данные доказательной медицины свидетельствуют, что применение цитрата магния обеспечивает очищающий эффект с минимальными потерями жидкости из организма. В исследовании 232 человек, 118 пациентов получали фосфат натрия, а 115 пациентов с риском фосфорной нефропатии — цитрат магния. И фосфат натрия, и цитрат магния приводили к степени очистки кишечника приемлемой для прохождения компьютерной томографии. При этом в группе цитрата магния наблюдались меньшие потери жидкости организмом, что способствовало более быстрому восстановлению функций кишечника после процедуры [4, 5]. В другом исследовании 69 последовательных пациентов были случайным образом распределены на прием фосфата натрия или цитрата магния. Было выявлено, что пациенты в группе цитрата магния имели меньше жалоб и характеризовались меньшими потерями жидкости [6].

Композиции пикосульфата натрия/цитрата магния часто используются в качестве очищающего средства толстой кишки перед диагностическими процедурами. Малые дозы пикосульфата натрия служат слабительным стимулятором, увеличивая частоту и интенсивность перистальтики, а высокие дозы цитрата магния — осмотическим слабительным (т. е. удерживающим повышенное количество жидкости в толстой кишке, что облегчает очистку кишечника). Такая комбинация хорошо переносится, тошнота и рвота, боль и вздутие живота наблюдаются значительно реже, чем при использовании фосфата натрия или полиэтиленгликоля. Профиль переносимости смеси пикосульфат натрия/цитрат магния у пациентов в возрасте старше 70 лет такой же, как и у пациентов моложе 70 лет [7, 8].

Безопасный и высокоэффективный слабительный эффект высоких доз цитрата магния делает его средством выбора в неотложной терапии для преодоления последствий отравлений. В эксперименте пероральный прием токсиканта параквата дополнялся приемом магния цитрата. Паракват (N,N’-диметил-4,4′-бипиридина дихлорид) используется как сильный гербицид неспецифического действия и токсичен не только для сорных растений, но и для человека и животных. Паракват (200 мг/кг) давался мышам внутрижелудочно, затем через 30 мин давался активированный уголь. Когда активированный уголь вводили одновременно с цитратом магния, выживаемость животных возросла с 30-60% до 94%(Р 2+ поддерживают осмотический баланс: введение солей магния действует в качестве осмотического диуретика и дает отчетливый мочегонный эффект. Известно, что дисбаланс магния и кальция ( Ca 2+ , Mg 2+ ) в моче потенцирует камнеобразование в почках. Почечные камни часто содержат заметные количества нерастворимых солей кальция — оксалата и фосфата.

Мочекаменная болезнь — заболевание с многофакторной этиологией, широко распространенное в сельских, городских, и промышленных, особенно на фоне современного гипомагниевого питания, недостаточного потребление воды и малоподвижного образа жизни. Известные факторы риска включают ожирение, высокое содержание белков и жиров в пище, преимущественно молочное питание, высокое или крайне низкое содержание кальция в диете, недостаточное потребление жидкости (чистой питьевой воды) [17]. Исследования показали несостоятельность устаревшего положения о необходимости диетических ограничений по кальцию. Наоборот, физиологически нормальный уровень кальция в ЖКТ обеспечивает защиту от камнеобразования [18].

При мочекаменной болезни важно ограничение натрия в рационе питания, прежде всего в форме рафинированной поваренной соли. В отличие от природных пищевых солей (морская соль, каменная соль), содержащих магний, калий и многие микроэлементы, рафинированная поваренная соль содержит исключительно NaCl [19].

Развитие мочекаменной болезни является длительным метаболическим процессом, поэтому эффективных и безопасных синтетических фармакологических средств для терапии мочекаменной болезни так и не было найдено и существует настоятельная необходимость в лекарствах для длительного применения, препятствующих образованию почечных кальцификатов и нефрокальциноза. В качестве такого средства в настоящее время апробрировано использование цитрата калия для подщелачивания первичной мочи. При этом совершенно упускается из виду, что пациенты с мочекаменной болезнью характеризуются не только дефицитом калия, но и дефицитом магния.

Известно, что уровни магния выше у здоровых людей, чем у пациентов с оксалатными камнями. Это позволяет предположить, что повышенная квота магния в моче может предотвратить осаждение соединений кальция и, таким образом, профилактировать или замедлять возникновение оксалатных камней. В самом деле, при длительной заместительной терапии магнием (200-250 мг солей в день) доля рецидивов камнеобразования у пациентов с оксалатными камнями снижается на 90% [20]. Терапевтическое применения магния для лечения оксалатных камней целесообразно сочетать с терапией пиридоксином, который независимо от магния понижает уровни оксалатов в организме [2].

Экспериментальные и клинические исследования показывают, что именно совместный прием цитрата магния и цитрата калия — эффективное средство торможения роста почечных камней и предотвращения рецидивов камнеобразования [21]. В эксперименте использование только цитрата калия может даже приводить к обострению образования почечных конкрементов, в то время как совместное применение с цитратом магния полностью исключает камнеобразование [22]. У крыс с высоким содержанием гликолевой кислоты (0,5% гликоля в питьевой воде) в диете отмечалось развитие мочевых камней в течение 4 нед. В то же время животные, которые дополнительно получали дотации цитрата магния, не имели камней в мочевой системе [23]. Следует отметить, что гликоль используется в синтетических напитках в качестве подсластителя.

Длительное пребывание пациентов на постельном режиме увеличивает риск формирования камней в почках. 10 добровольцев с нормальным содержанием кальция и уратов в моче получали смесь цитрата калия и цитрата магния (40 мг K + , 40 мг Mg 2+ /сут) в течение 5 нед строгого постельного режима, а 10 — получали плацебо. Содержание элементного магния в безводном цитрате магния составляет 162 мг на 1 г соли, так что 40 мг Мg 2+ /сут соответствует приему 250 мг цитрата магния. Прием композиции цитратов K и Mg продемонстрировал значительное снижение относительного насыщения мочи оксалатом кальция; концентрация недиссоциированной мочевой кислоты снижалась по сравнению с плацебо [24].

Эффекты использования композиции цитратов магния и калия на биохимические параметры мочи изучались у 61 пациента с мочекаменной болезнью. Пациенты были разделены на 4 группы и в течение 1 месяца получали хлористый калий (группа 1), цитраты калия и натрия (группа 2), магния глицинат (группа 3) и цитраты калия и магния (группа 4). Дозы калия и магния в расчете на элементное содержание составили 42 мг К + /сут, 42 мг Mg 2+ /сут. Хотя содержание калия в моче увеличивалось во всех группах, применение смеси цитратов калия и магния (группа 4) приводило к наилучшим результатам: у пациентов увеличивались уровни калия, магния и цитрата, повышался рН мочи, то есть активировались метаболические ресурсы, которые тормозят камнеобразование [25].

Следует отметить, что на фоне дефицита Mg, К и дисбаланса Са, в последнее десятилетие часто отмечается избыточная нагрузка фосфором, который входит в состав многочисленных разновидностей искусственной пищи. Это фосфорные кислоты и фосфорные соли, используемые для удержания т. н. «товарного вида» колбас, сосисок; ортофосфорная кислота в лимонадах и напитках типа пепси, кока-кола и спрайт, фосфаты в красителях, разрыхлителях, загустителях. Отметим, что в отличие от естественных источников фосфора (рыба, яйцо), фосфор в искусственной пище характеризуется низкой биоусвояемостью и перегружает выделительную систему почек. Избыток фосфора крайне отрицательно сказывается как на магниевом гомеостазе, так и на минеральном балансе.

В частности, некоторые газированные напитки содержат значительное количество фосфорной кислоты. Концентрации в сыворотке крови и в моче кальция, оксалатов, фосфатов, мочевой кислоты изучались до и после употребления газированных напитков типа кока-колы. Четыре участника воздерживались 48 ч от употребления этих напитков, затем выпивали по 2-3 литра кока-колы в день в течение 2 дней. Было установлено увеличение фосфатов в моче; мочевая экскреция оксалата увеличивалась на 8,3 мг. Содержание магния в моче снизилось на 2,6 мг, а содержание цитрата — на 122 мг. Такие изменения создают условия дл образования камней в почках и значительно повышают риск мочекаменной болезни [26].

Магний и цитрат-анион выступают ингибиторами кристаллизации оксалатов в моче. Наблюдения за 50 пациентами с рецидивирующей мочекаменной болезнью показали, что цитрат Mg увеличивает время агломерации кристаллов оксалата кальция в моче [27], тем самым значительно способствуя замедлению камнеобразования.

В двойном слепом исследовании 64 пациента были рандомизированы на 2 группы: принимавших плацебо и принимавших цитраты калия, магния (42 мг К + /сут, 42 мг Mg 2+ /сут) в течение 3 лет. Результаты показали, что новые камни образовались у 63,6% пациентов в группе плацебо; среди принимавших цитраты магния и калия только 12,9% пациентов имели новые камни в почках. Совместный прием цитратов магния и калия имел статистически значимый эффект в снижении риска камнеобразования даже после поправок на возраст и на нарушения кальций — оксалатного баланса в моче (отношение шансов 0,1; 95% доверительный интервал 0,03-0,36) [28].

Таким образом, разносторонние клинические исследования показали: необходимость возмещения дефицитов магния и цитрата в моче и эффективность долговременного применения цитрата магния в сочетании с цитратом калия. Применение цитрата магния для терапии оксалатных камней целесообразно целевым ингибитором образования оксалатов пиридоксином, который также является эффективным синергистом магния.

Лечение и профилактика острой гипомагнеземии и гипокалиемии

Острые гипомагнеземия и гипокалиемия возникают у пациентов с инфарктом миокарда, во время операции или во время беременности (гестоз). Часто используется в/в введение сульфата магния для быстрой компенсации острого дефицита магния. Использование сернокислой магнезии может приводить к передозировке магния, имеющей многочисленные нежелательные эффекты [29]. Безопасной альтернативой является пероральный прием магния в виде органических солей (цитрат, лактат, пидолат) не только после того как острый дефицит магния уже появился, но и в профилактических целях для избежания дефицита.

Гипомагнеземия и гипокалиемия возникает при использовании таких диуретиков, как тиазиды и фуросемид у пациентов с артериальной гипертонией, отеками и т. д. Эти мочегонные средства вызывают резкие потери Mg, K и других электролитов, которые обязательно должны быть возмещены с целью предотвращения побочных эффектов (слабость, аритмия, судороги и др).

Цитрат магния весьма эффективен при компенсации и профилактике нарушений электролитного баланса. В исследовании 22 добровольцев, получавших гидрохлоротиазид в количестве 50 мг/сут, 10 человек одновременно получали смесь цитратов магния и калия (42 мг К + /сут, 42 мг Mg 2+ /сут), а 12 человек — только хлорид калия (42 мг К + /сут). Помимо компенсации дефицита калия, композиции цитратов K и Mg способствовали ощелачиванию мочи (т. е. повышению рН мочи), снижению уровней мочевой кислоты и снижению насыщения оксалата кальция. Хлорид калия приводил только к увеличению содержания калия в моче и не влиял на уровни магния [30, 31].

В другом исследовании 61 пациент получали 50 мг/сут гидрохлоротиазида. После 3 нед приема умеренная гипокалиемия развилась практически у каждого пациента. Прием этими пациентами 6-10 таблеток цитрата магния в сутки (42 мг К + /таб, 42 мг Mg 2+ /таб) значительно увеличивал рН мочи и уровни цитрата. Побочные эффекты тиазидной терапии полностью компенсировались при приеме 10 таб/сут [32].

В другом исследовании содержание магния в сыворотке у 242 здоровых добровольцев, принимавших тиазидные диуретики, показало, что гипомагнеземия (магний 2+ возрастает тонус коронарных сосудов, что ведет к ишемическому повреждению. Введение необходимого и достаточного количества магния, кальция и калия, ненасыщенных жиров, а также нормы (но не избытка!) антиоксидантов рассматривается как важный резерв для снижения смертности от кардиоваскулярных заболеваний. Низкая концентрация именно внеклеточного магния приводит к спазму сосудов, повышая их чувствительность к вазопрессорным агентам.

Влияние магния на тонус гладкой мускулатуры сосудов обусловлено по меньшей мере тремя факторами. Во-первых, ионы Mg 2+ , наряду с другими эссенциальными МЭ, участвуют в регулировании осмотического баланса; проявляют четкие мочегонный и противоотечный эффекты. Во-вторых, магний является природным регулятором сосудистого тонуса, снижая реакцию артерий на воздействие эндогенных вазоконстрикторов: адреналина (через фермент катехол-О-метил-трансферазу, деградирующую катехоламины), альдостерона, вазопрессина, ангиотензина-2. В-третьих, магний противодействует образованию атеросклеротических бляшек, способствует нормализации свертываемости крови, что ведет к увеличению просвета сосуда [1]. Поэтому, использование препаратов органического магния (лактат магния в составе Магне В6) имеет положительный эффект на сосудистую динамику [35].

Прием цитрата магния улучшает функцию эндотелия у пациентов с болезнью коронарных артерий. Цитрат магния при применении совместно с цитратом калия -превосходное средство против кальцификации сосудов, приводящее к полному восстановлению нормального внеклеточного гомеостаза минералов и мочевой кислоты [36].

Крайне интересно отметить, что прием цитрата магния способствует улучшению зрения и восстановлению глазного кровотока и у пациентов с нормотензивной формой глаукомы (т. е. глаукомы на фоне нормального глазного давления). 15 пациентов получали 300 мг элементного магния/сут в виде цитрата магния в течение 1 месяца, в то время в контрольной группе пациенты получали плацебо. Допплерография глазных сосудов показала, что терапия цитратом магния приводит к улучшениям в глазном кровотоке и к увеличению периметра полей зрения (р 7 лет: 290 мг/сут) или 1 капсулу плацебо. Частота использования бронходилататоров была значительно выше после 12 недель в группе плацебо, чем в группе пациентов принимавших цитрат магния (р

О admin