Главная » Здоровье » Инсулинорезистентность и методы ее диагностики

Инсулинорезистентность и методы ее диагностики

Рассмотрена возможность использования, достоинства и недостатки, разных методов оценки действия инсулина in vivo для диагностики инсулинорезистентности, ключевого фактора развития метаболического синдрома («синдрома Х»), включающего артериальную гипертонию, абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и дислипопротеидемию. Отмечено. что внедрение в практику научно-клинических исследований методов оценки инсулинорезистентности необходимо для выявления и своевременной коррекции метаболических нарушений, поскольку ранняя диагностика метаболического синдрома является одним из методов первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа.

Под термином «инсулинорезистентность» принято понимать снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. В основе понижения чувствительности к инсулину может лежать нарушение способности инсулина подавлять продукцию глюкозы в печени и/или стимулировать захват глюкозы периферическими тканями. Поскольку у здоровых людей 75-80% глюкозы утилизируется скелетной мускулатурой, то более вероятно предположение, что основной причиной инсулинорезистентности являются нарушения инсулинстимулируемой утилизации глюкозы скелетными мышцами.

Инсулинорезистентность является основным интегральным механизмом, вокруг которого формируется цепь метаболических и гемодинамических нарушений [5,18]. G. Reaven еще в 1988 году предположил, что именно инсулинорезистентность является ключевым фактором развития синдрома, включающего гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности и артериальную гипертонию, названного им “синдром Х” [22]. В 1989 г. N . Kaplan дополнительно выделил абдоминальное ожирение как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности и, объединив его с артериальной гипертонией, сахарным диабетом и гипертриглицеридемией, ввел понятие ”смертельный квартет” [17]. В 1992 г. Haffner предложил термин «синдром инсулинорезистентности» как наиболее точно отражающий этиологию заболевания [14]. Тем не менее, начиная с середины 90-х годов для обозначения названной патологии чаще всего используется понятие «метаболический синдром», предложенный M . Henefeld и W . Leonhardt еще в 1980 г. [16].

В 1999 г. Всемирной Организацией Здравоохранения были приняты критерии диагностики метаболического синдрома: нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2 типа и/или инсулинорезистентность (определяемая как гиперинсулинемическое, эугликемическое состояние) в сочетании с двумя или более из факторов риска (артериальной гипертонией, дислипидемией, абдоминальным ожирением и микроальбуминурией).

Таблица 1. Критерии диагностики метаболического синдрома [27].

индекс массы тела > 30 кг/ м 2 и/или отношение окружности талии к окружности бедер у мужчин > 0,9; у женщин > 0,85

уровень ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл)

уровень ХС ЛПВП 6,7 ммоль/л и/или через 2 часа после перорального теста толерантности к глюкозе > 11,1 ммоль/л

уровень артериального давления ³ 130/85 мм.рт.ст.

экскреция альбумина с мочой > 20 мг/мин или соотношение альбумин/креатинин > 20 мг/г

Комплекс метаболических нарушений, в основе которого лежит феномен инсулинорезистентности, является фактором высокого риска для развития заболеваний, неизбежно приводящих к снижению и утрате трудоспособности. Атеросклероз у таких больных развивается в 3-5 раз чаще, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена [21], а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достигает 65%. Кроме того, метаболический синдром — предвестник развития сахарного диабета 2 типа [4] . Компенсаторная гиперинсулинемия приводит к последующему истощению бета-клеток поджелудочной железы и гипоинсулинемии, что сопровождается клиническими признаками сахарного диабета. Быстрое прогрессирование атеросклеротического поражения крупных магистральных сосудов с развитием ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний является одной из основных причин преждевременной инвалидизации и смертности больных с метаболическим синдромом.

До недавнего времени сведения о распространенности инсулинорезистентности были весьма противоречивыми. Исследование Ботния, проведенное в 2001 году в Финляндии и Швеции с использованием новых критериев диагностики метаболического синдрома, показало, что инсулинорезистентность при нормальной толерантности к глюкозе встречается у 10% женщин и 15% мужчин, при нарушенной толерантности к глюкозе — у 42% женщин и 64% мужчин, а при сахарном диабете 2 типа – у 78% женщин и 84% мужчин [26]. Данные о высокой распространенности инсулинорезистентности в популяции свидетельствуют, что диагностика инсулинорезистентности является в настоящее время приоритетной проблемой.

Методы оценки действия инсулина in viv о разделяют на прямые и непрямые (таб.2).

Таблица 2. Характеристика методов оценки чувствительности к инсулину [24].

резистентности на уровне печени и мышц

Прямые (экзогенные) методы определяют влияние инфузии инсулина на метаболизм глюкозы. К ним относят инсулиновый тест толерантности (ИТТ), инсулиновый супрессивный тест (ИСТ) и эугликемический гиперинсулинемический клэмп (ЭГК).

Инсулиновый тест толерантности (ИТТ) заключается в болюсном внутривенном введении инсулина из расчета 0,1 Ед на 1 кг массы тела. Существуют две модификации теста: короткий (с ежеминутным определением уровня глюкозы крови в течение 15 минут) и длинный (с измерением уровня глюкозы каждые 5 минут с 10-й по 40-ю минуту от введения инсулина [12].

Чувствительность к инсулину рассчитывается по формуле:

[ глюкоза (0) ¾ глюкоза (15) ] / глюкоза (0) ;

где глюкоза (0) – базальный уровень глюкозы;

глюкоза (15) – уровень глюкозы на 15-й минуте от введения инсулина.

В ходе теста наблюдается линейное снижение уровня глюкозы крови, угол наклона линии рассчитывают по формуле: 0,693/период полувыведения глюкозы плазмы. Чем больше угол наклона, тем лучше чувствительность к инсулину.

Метод ИТТ прост в выполнении, экономичен, однако не позволяет дать количественную оценку инсулинорезистентности и не отвечает на вопрос, какие ткани участвуют в нарушении действия инсулина (печень, мышцы). Кроме того, в ходе теста возможно развитие инсулининдуцированной гипогликемии, что ограничивает его применение.

Инсулиновый супрессивный тест (ИСТ) представляет собой методику, при которой пациенту с постоянной скоростью вводят глюкозу, одновременно проводят инфузию адреналина со скоростью 6 мг/мин (для подавления ответа бета-клеток на гипергликемию) и пропранолола в дозе 80 мг/минуту (для подавления способности адреналина стимулировать продукцию эндогенной глюкозы) [25 ] . Концентрация глюкозы в крови постепенно повышается до достижения стабилизации на уровне равновесного состояния, который определяется чувствительностью к инсулину. Больший уровень глюкозы плазмы достигается при более низкой чувствительности к инсулину. Этот метод в настоящее время практически не используется в связи с возможностью нарушения сердечного ритма под действием адреналина.

Известна и вторая модификация метода: для подавления эндогенной продукции инсулина используют инфузию соматостатина со скоростью 250 мг/ч [ 1 5] . Это более безопасный способ, однако введение экзогенного соматостатина вызывает ингибирование гастроинтестинальных, гипофизарных и некоторых других гормонов.

Эугликемический гиперинсулинемический клэмп (ЭГК, клэмп-тест,) используется для определения инсулинорезистентности с конца 70-х годов [12]. Сущность метода заключается в остром повышении концентрации инсулина в крови до 100 МЕ/л путем инфузии инсулина со скоростью 1 МЕ/мин на 1 кг массы тела и одновременном внутривенном введении глюкозы для поддержания эугликемии (около 5,5 ммоль/л). Для расчета количества вводимой глюкозы необходимо быстрое и многократное определение концентрации глюкозы в артериальной крови. При достижении устойчивого уровня эугликемии количество вводимой глюкозы будет соответствовать скорости захвата глюкозы тканями, т.е. отражать инсулинообусловленный метаболизм ее в тканях. При наличии резистентности к инсулину для поддержания эугликемии требуются меньшие количества глюкозы. Для оценки инсулинорезистентности при проведении клэмп-теста используются критерии, предложенные европейской группой ученых [13].

Клэмп-тест – самый надежный и точный метод диагностики, позволяющий не только дать количественную оценку инсулинорезистентности, но и определить, что лежит в основе пониженной чувствительности к инсулину (нарушение способности инсулина подавлять продукцию глюкозы в печени или стимулировать захват глюкозы периферическими тканями). Несмотря на наличие четких критериев интерпретации, ЭГК достаточно редко применяется для исследовательских целей, и практически не используется в клинической практике. Метод трудоемок, для его выполнения требуется дополнительное техническое оснащение (калиброванные помпы для дозированной инфузии глюкозы и инсулина, два постоянных внутривенных доступа, оборудование для экспресс-анализа уровня глюкозы крови) и специально обученный персонал.

Непрямые методы (эндогенные) оценивают действие эндогенного инсулина. Это пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ), внутривенный глюкозо-толерантный тест (ВВГТТ) и постоянная инфузия глюкозы с модельной оценкой (ПИГМО).

Пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ) наиболее часто применяется в клинической практике как скрининговый метод. Широкое использование метода обусловлено простотой исполнения, неинвазивностью, физиологичностью и экономичностью. Хотя ПГТТ не позволяет произвести оценку инсулинорезистентности, а лишь определяет наличие и степень выраженности гиперинсулинемии, с клинической точки зрения определение последней представляется не менее важным, чем собственно инсулинорезистентности.

Методика проведения теста: концентрации глюкозы, иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида измеряют натощак и через 2 часа после приема per os 75 грамм сухой глюкозы, растворенной в 250 мл воды. В период проведения теста исключаются курение, прием пищи и воды, физические нагрузки. По второй модификации теста уровни глюкозы и инсулина измеряют натощак и через 30, 60, 90, 120 минут после приема глюкозы. Расчет интегральных показателей производят по »площади под инсулиновой кривой», которая равна сумме концентраций ИРИ плазмы до начала теста и через 30, 60, 90 ,120 минут [23].

Концентрация ИРИ в плазме крови утром натощак более 12,5 мкМЕ/мл и через 2 часа после нагрузки глюкозой более 28,5 мкМЕ/мл свидетельствует о наличии гиперинсулинемии [2]. Критерием метаболического синдрома считают концентрацию С-пептида более 1,2 нмоль/л до начала теста и более 1,4 нмоль/л через 2 часа после приема глюкозы [3] . Концентрацию глюкозы крови натощак более 5,5 ммоль/л расценивают как гипергликемию натощак (19), а более 6,7 ммоль/л – как сахарный диабет [27]. В качестве критерия повышенного суммарного инсулинового ответа считают показатель площади под инсулиновой кривой более 80 мкМЕ/мл [2]. Для оценки действия инсулина рассчитывают также гликемический индекс (индекс Caro ) по отношению концентрации глюкозы в крови (в ммоль/л) к уровню ИРИ (в мкМЕ/мл) натощак. Значение индекса менее 0,33 считают косвенным признаком наличия инсулинорезистентности [11].

Внутривенный глюкозо-толерантный тест (ВВГТТ) — динамический тест, позволяющий воспроизвести нормальную физиологическую модель действия инсулина. Кроме того, абсорбция глюкозы не зависит от функционирования кишечной стенки, как это имеет место при применении ПГТТ. В отличие от ЭГК (клэмп-теста), ВВГТТ позволяет оценить обе фазы секреции инсулина, в том числе глюкозозависимый механизм выделения инсулина [7]. К недостаткам метода ВВГТТ относится относительная сложность его выполнения: требуются два постоянных внутривенных доступа, пробы крови забираются часто (15 раз) в течение длительного времени (3 часов).

Методика проведения инсулин-модифицированного ВВГТТ:

В стерильных условиях устанавливают два кубитальных венозных катетера. В один из них с целью стимуляции эндогенной секреции инсулина болюсно вводится 40% раствор глюкозы в течение 2-х минут из расчета 0,3 г/кг массы тела с последующим частым (15 раз за 3 часа) забором крови для определения концентрации глюкозы и инсулина. На 20-ой минуте от введения глюкозы внутривенно болюсно вводится инсулин короткого действия из расчета 0,03 Ед/кг массы тела. Схема забора крови: -10,-5, 2, 4, 8, 19, 22, 25, 27, 30, 40, 50, 70, 90 и 180 минут (за 0 точку принимается время введения глюкозы).

Для интерпретации полученных результатов используется модель, предложенная Bergman и соавт. [8] , которая предполагает, что концентрация глюкозы в плазме крови снижается благодаря одному из двух механизмов: независимо от уровня инсулина (индекс эффективности глюкозы SG ) и под действием инсулина (индекс чувствительности к инсулину SI ). Индекс SI характеризует способность инсулина снижать концентрацию глюкозы во внеклеточной жидкости (уменьшая эндогенную продукцию глюкозы и увеличивая утилизацию последней). Индекс SG характеризует снижение уровня глюкозы под действием базального уровня инсулина, независимо от повышения его концентрации [8]. Необходимо помнить, что инфузия экзогенного инсулина после болюсного введения глюкозы улучшает оценку индекса SI , но изменяет позднюю фазу эндогенного синтеза инсулина [19] .

Для расчета индексов SI , SG и оценки фаз инсулинового ответа используется компьютерная программа MINMOD [7] или ее модификации. За нормальную чувствительность к инсулину принимаются значения индекса SI = 4,0 – 8,0 х 10 -4 min –1 (мкЕд/мл) –1 . Индекс SI -4 характерен для пациентов с сахарным диабетом. Панкреатический ответ описывается параметрами ф1 (первая фаза инсулинового ответа) = 2,0 – 4,0 min –1 (мкЕд/мл) –1 и ф2 (вторая фаза инсулинового ответа) = 20 – 35 min –1 (мкЕд/мл) –1 [7,9].

Постоянная инфузия глюкозы с модельной оценкой (ПИГМО) – метод, при использовании которого определяют равновесную концентрацию глюкозы и инсулина после часовой внутривенной инфузии глюкозы со скоростью 5 мг/мин на 1 кг идеальной массы тела [20 ] . На основании полученных данных, используя модель гомеостаза глюкозы, рассчитывают индекс относительной резистентности к инсулину, R . Однако интерпретация R остается не вполне ясной, особенно, когда ответ инсулина недостаточен для стимуляции утилизации глюкозы тканями, что имеет место у пациентов с дефицитом инсулина. В связи со сложностью интерпретации результатов и невозможностью дать количественную оценку инсулинорезистентности, этот метод диагностики не получил широкого распространения ни в клинических, ни в исследовательских целях.

Из всех методов оценки действия инсулина in vivo пероральный глюкозо-толерантный тест получил наибольшее распространение в клинической практике как метод-скрининг ввиду простоты, экономичности и четкой корреляции результатов с данными, полученными при использовании клэмп-теста [1]. Для выявления инсулинорезистентности представляется целесообразным использовать внутривенный тест толерантности к глюкозе, который позволяет рассмотреть обе фаза секреции инсулина и дать количественную оценку инсулинорезистентности. Метод ВТТГ по сравнению с клэмп-тестом более прост, экономичен и не требует специального оборудования.

Ранняя диагностика метаболического синдрома является одним из методов первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа. В этой связи представляется необходимым широкое внедрение в практику научно-клинических исследований методов оценки инсулинорезистентности для выявления и своевременной коррекции метаболических нарушений. В ходе лечебных мероприятий важно помнить о необходимости воздействия на инсулинорезистентность, как центральное звено развития компонентов метаболического синдрома. Это основной принцип стратегии первичной и вторичной профилактики, целью которой является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у данной категории больных.

О admin