Главная » Здоровье » Циталопрам (Citalopramum)- описание вещества, инструкция, применение, противопоказания и формула

Циталопрам (Citalopramum)- описание вещества, инструкция, применение, противопоказания и формула

1-[3-(Диметиламино)пропил]-1-(п-фторфенил)-5-фталанкарбонитрил (в виде гидробромида)

Антидепрессант группы СИОЗС .

Циталопрама гидробромид — белый или почти белый порошок. Трудно растворим в воде, растворим в этаноле. Молекулярная масса 405,35.

В исследованиях на животных in vitro и in vivo показана способность высокоселективно ингибировать обратный нейрональный захват серотонина в ЦНС с минимальным эффектом в отношении обратного захвата норадреналина и дофамина. Толерантность к ингибированию захвата серотонина не развивается при длительном (14 дней) введении крысам. Не взаимодействует или обладает очень слабой способностью связываться с 5-HT , 5-HT , дофаминовыми D1 и D2, альфа1-, альфа2— и бета-адренорецепторами, гистаминовыми H1-рецепторами, ГАМК — и бензодиазепиновыми рецепторами, мускариновыми холинергическими рецепторами.

Антидепрессивный эффект развивается через 2–4 нед лечения. При приеме внутрь Cmах достигается через 2–4 ч. Биодоступность — около 80% (не зависит от приема пищи). Фармакокинетика носит линейный дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (дозы в диапазоне 10–60 мг/ сут ). При приеме 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме устанавливается через 1–2 нед терапии и в 2,5 раза превышает концентрацию в крови после приема однократной дозы. Объем распределения — около 12 л/кг. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется преимущественно в печени путем деметилирования, дезаминирования, окисления с образованием деметилциталопрама (ДЦТ) и дидеметилциталопрама (ДДЦТ), циталопрам-N-оксида и дезаминированного производного пропионовой кислоты. Связывание циталопрама и двух его метаболитов (ДЦТ и ДДЦТ) с белками плазмы — менее 80%. В плазме крови человека преобладает циталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрации метаболитов в плазме составляют примерно 1/2 (ДЦТ) и 1/10 (ДДЦТ) от концентрации циталопрама. Исследования in vitro показали, что фармакологическая активность циталопрама (ингибирование обратного захвата серотонина) в 8 раз превышает активность его метаболитов. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о вовлеченности изоферментов CYP3A4 и CYP2С19 в процесс N-деметилирования циталопрама. Конечный Т1/2 составляет 35 ч. Выводится почками и через кишечник. Показано, что после в/в введения определяется в моче в неизмененном виде (около 10%) и в виде деметилциталопрама (5%). Системный клиренс циталопрама — 330 мл/мин, из них примерно 20% — почечный.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст. В 2-х исследованиях на здоровых добровольцах показано, что фармакокинетические параметры циталопрама у молодых людей и людей старше 60 лет сравнимы. При введении однократной дозы у пожилых людей были повышены AUC (на 30%) и Т1/2 (на 50%), на фоне многократного приема те же параметры были повышены на 23 и 30% соответственно.

Пол. В 3-х фармакокинетических исследованиях (N=32) AUC циталопрама у женщин была в 1,5–2 раза выше, чем у мужчин. Эта разница не наблюдалась в 5 других фармакокинетических исследованиях (N=114). В клинических исследованиях не отмечалось различий в значениях равновесной концентрации циталопрама в сыворотке у мужчин (N=237) и женщин (N=388). Фармакокинетика метаболитов ДЦТ и ДДЦТ у мужчин и женщин не различается.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс циталопрама был снижен на 37%, плазменная концентрация и Т1/2 (в 2 раза) повышены по сравнению с этими параметрами у здоровых людей.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек клиренс циталопрама был снижен на 17% по сравнению со здоровыми людьми. Нет информации о фармакокинетических параметрах циталопрама у пациентов c выраженной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин).

В in vitro исследованиях не выявлено ингибирующего эффекта циталопрама на CYP3A4 , CYP2С9 , CYP2E1 , выявлено слабое ингибирование CYP1А2 , CYP2D6 и CYP2С19 . Предполагается, что in vivo циталопрам имеет слабый эффект на группу ферментов цитохрома P450, но данные по этому вопросу ограничены.

Поскольку CYP3A4 и CYP2С19 вовлечены в метаболизм циталопрама, сильные ингибиторы CYP3A4 ( в т.ч. кетоконазол, итраконазол, макролиды) и сильные ингибиторы CYP2C19 ( в т.ч. омепразол) могут снижать клиренс циталопрама. Однако совместное применение циталопрама и кетоконазола не выявило значимого изменения фармакокинетики циталопрама (возможно, из-за того, что циталопрам метаболизируется не только этим ферментом и ингибирование только одного фермента существенным образом не снижает клиренс).

Равновесные концентрации циталопрама значимо не отличаются у слабых и сильных метаболизантов, что свидетельствует о малой вероятности клинически значимого взаимодействия циталопрама с ингибиторами CYP2D6 .

Токсикологические исследования у животных

Хроническая токсичность. В двухгодичных исследованиях канцерогенности циталопрама у крыс-альбиносов были обнаружены патологические изменения сетчатки (дегенерация/атрофия). Увеличение как частоты, так и выраженности патологии сетчатки наблюдалось у самцов и у самок, получавших 80 мг/кг/ сут (в 13 раз выше МРДЧ — 60 мг/ сут , рассчитанную в мг/м 2 ). Сходных изменений не наблюдалось при введении крысам циталопрама в дозах 24 мг/кг/ сут в течение 2 лет, мышам — 240 мг/кг/ сут в течение 18 мес, собакам — 20 мг/кг/ сут в течение 1 года (в 4, 20 и 10 раз выше МРДЧ ). Дополнительные исследования по изучению механизма развития этой патологии не проводились, потенциальная значимость полученных данных для человека не установлена.

Циталопрам вызывал изменение функции сердечно-сосудистой системы у собак: в одногодичном токсикологическом исследовании 5 из 10 гончих собак, получавших внутрь 8 мг/кг/ сут циталопрама (в 4 раза выше МРДЧ — 60 мг/ сут , рассчитанной в мг/м 2 ), внезапно умерли между 17 и 31 неделей от начала лечения. Данные этого исследования не позволяют непосредственно сравнить плазменные уровни циталопрама и его метаболитов (ДЦТ и ДДЦТ) у собак и человека, однако установлено, что у собак уровень этих метаболитов превалирует над уровнем самого циталопрама. Не наблюдалось случаев внезапной смерти у крыс, получавших дозы до 120 мг/кг/ сут , при которых уровни циталопрама, ДЦТ и ДДЦТ были сходны с таковыми у собак, получавших 8 мг/кг/ сут . Последующие исследования с использованием в/в введения показали, что у гончих собак ДДЦТ вызывает удлинение QT , что является известным фактором риска наблюдавшегося у собак исхода. Этот эффект наблюдался при дозах, дающих пик уровней ( Cmax ) ДДЦТ в плазме 810–3250 nM (в 39–155 раз превышает равновесный уровень ДДЦТ, измеренный при приеме МРДЧ ). У собак Cmax ДДЦТ в плазме и Cmax циталопрама примерно равны, тогда как у человека равновесная Cmax ДДЦТ составляла менее 10% от равновесной Cmax циталопрама. Результаты определения концентрации ДДЦТ в плазме у 2020 пациентов, принимавших циталопрам, показали, что уровень ДДЦТ превышает 70 nM; наивысшее значение уровня ДДЦТ у человека при передозировке составляло 138 nM. Хотя ДДЦТ в плазме человека обычно содержится в меньших количествах, чем у собак, не исключается существование индивидуумов, у которых может наблюдаться высокий уровень ДДЦТ. Возможность ДЦТ — основного метаболита циталопрама у человека, вызывать удлинение интервала QT у собак не исследована, т.к. ДЦТ у этих животных быстро превращается в ДДЦТ.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Оценка канцерогенности циталопрама проводилась у мышей линии NMRI/BOM и крыс линии COBS WI, получавших его с пищей в течение 18 и 24 мес, соответственно. У мышей, получавших дозы до 240 мг/кг/ сут (в 20 раз превышает МРДЧ 60 мг/ сут , рассчитанную в мг/м 2 ), канцерогенного действия не обнаружено. У крыс, получавших дозы 8 или 24 мг/кг/ сут (примерно в 1,3 и 4 раза превышают МРДЧ в мг/м 2 ) были отмечены случаи возникновения мелкоклеточного рака кишечника (значимость полученных данных для человека неизвестна).

Мутагенность. Циталопрам проявлял мутагенную активность в in vitro тесте мутации бактерий (тест Эймса) у двух из пяти штаммов бактерий (Salmonella TA98 и TA1537) при отсутствии метаболической активации. Отмечен кластогенный эффект в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций в клетках легких китайских хомячков в присутствии и отсутствии метаболической активации. Не выявлено мутагенной активности в in vitro тесте на клетках лимфомы мышей и в двойном in vitro / in vivo тесте синтеза ДНК в гепатоцитах крыс. Показано, что циталопрам не проявлял кластогенной активности в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций на культуре лимфоцитов периферической крови человека и в двух микроядерных тестах на мышах ( in vivo ).

Нарушение фертильности. У самцов и самок крыс, получавших циталопрам внутрь до и в течение спаривания и беременности в дозах 16/24 (самцы/самки), 32, 48 и 72 мг/кг/ сут , спаривание было снижено при всех исследованных дозах. Фертильность снижалась при дозах ≥ 32 мг/кг/ сут (примерно в 5 раз превышающих МРДЧ — 60 мг/ сут , рассчитанную в мг/м 2 ). Продолжительность периода беременности увеличивалась при дозе 48 мг/кг/ сут (примерно в 8 раз выше МРДЧ ).

Эффективность циталопрама при лечении депрессии была установлена в 2-х плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 4–6 нед у взрослых амбулаторных больных (возраст 18–66 лет) с большим депрессивным эпизодом (DSM-IV). Выраженность симптоматики у пациентов регистрировалась с использованием шкал Гамильтона, Монтгомери — Асберг и шкалы общего клинического впечатления.

Адекватные контролируемые исследования эффективности циталопрама при лечении госпитализированных больных с депрессией не проводились.

Эффективность применения циталопрама для поддерживающей терапии в течение 24 нед после 6–8 нед лечения острого состояния была продемонстрирована в 2-х длительных плацебо-контролируемых исследованиях.

По данным Госреестра 1 , циталопрам показан для лечения депрессии различного генеза, панических расстройств ( в т.ч. с агорафобией), обсессивно-компульсивных расстройств.

По данным Physicians Desk Reference (2009) 2 , циталопрам показан для лечения депрессии.

Гиперчувствительность, в т.ч. к эсциталопраму, одновременный прием ингибиторов МАО .

Врожденный синдром удлинения интервала QT .

Источник информации

Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Ограничения к применению (дополнительно)

Брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность.

Источник информации

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные и строго контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин не проводились).

В экспериментальных исследованиях репродукции у животных (крысы, кролики) выявлено неблагоприятное влияние циталопрама на эмбрио/фетальное и постнатальное развитие, в т.ч. тератогенные эффекты (у крыс), при введении в дозах, превышающих терапевтические для человека.

По результатам 2-х исследований, введение циталопрама беременным крысам внутрь в дозах 32, 56 и 112 мг/кг/ сут в период органогенеза сопровождалось при высоких дозах (примерно в 18 раз превышающих МРДЧ ) снижением эмбрио/фетального роста и выживаемости потомков, увеличением частоты фетальных нарушений (включая нарушения развития сердечно-сосудистой системы и скелета), токсичностью для материнского организма (клинические признаки, снижение прибавки массы тела). При дозе 56 мг/кг/ сут (примерно в 9 раз превышает МРДЧ ) неблагоприятных эффектов не наблюдалось.

В исследовании у кроликов не было выявлено неблагоприятного влияния на эмбрио/фетальное развитие при дозах до 16 мг/кг/ сут (примерно в 5 раз превышает МРДЧ ).

Введение беременным крысам циталопрама в дозах 4,8, 12,8 и 32 мг/кг/ сут , начиная с поздних сроков беременности до отнятия от груди, приводило к увеличению смертности потомков в течение 4 дней после рождения и устойчивой задержке роста при наивысших дозах (примерно в 5 раз превышающих МРДЧ ). При дозе 12,8 мг/кг/ сут (примерно в 2 раза превышает МРДЧ ) неблагоприятных эффектов не наблюдалось. Сходные эффекты по влиянию на смертность и рост потомков наблюдались, когда самки получали на протяжении беременности и в ранний период лактации дозы ≥ 24/мг/кг/ сут (примерно в 4 раза превышают МРДЧ ), зависимости эффекта от дозы в этом исследовании не выявлено.

Категория действия на плод по FDA — C.

Кормление грудью. Имеется 2 сообщения о случаях чрезмерной сонливости, снижения потребления пищи и массы тела у младенцев, находящихся на грудном вскармливании женщинами, принимающими циталопрам. В одном случае младенец полностью выздоровел после прекращения приема циталопрама матерью.

Кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо прием циталопрама.

Побочные эффекты, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях. По результатам плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью до 6 нед 16% из 1063 пациентов, получавших циталопрам в дозах от 10 до 80 мг в сутки, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 8% из 446 пациентов, получавших плацебо. Побочные эффекты, связанные с прекращением лечения и признанные обусловленными циталопрамом (т.е. наблюдавшиеся по крайней мере у 1% пациентов, получавших циталопрам, в 2 раза чаще плацебо), включают следующие: астения 1%( ® Циталопрам (Citalopramum)- описание вещества, инструкция, применение, противопоказания и формула

О admin